Akcja "Nieznajomej w domu" rozgrywa się w Nowym Jorku. Karen i Tom Krupp to młode małżeństwo mieszkające w bogatej dzielnicy na przedmieściach. Poznali się w pracy, zaczęli spotykać i choć Tom niewiele wiedział o swej ukochanej, postanowił się oświadczyć. Po ślubie Karen wprowadziła się do jego pięknego domu z ogrodem i wiedli wspólnie szczęśliwe życie, sprawiając wrażenie małżeństwa idealnego. Pewnego wieczora Tom wraca z pracy i nie zastaje żony w domu ani jej samochodu na podjeździe. Karen najwyraźniej opuściła dom w pośpiechu, zostawiła niedokończoną kolację, którą przygotowywała, nie zabrała dokumentów, komórki ani nie zamknęła drzwi wejściowych swoim kluczem. Mąż zadzwonił do wszystkich znajomych, nikt jednak nie wie, gdzie może być. Postanawia więc powiadomić policję o zaginięciu żony. Tymczasem w domu Toma zjawia się policja, która zabiera mężczyznę do szpitala, gdzie przebywa jego żona. Karen, która zawsze prowadziła auto zgodnie z przepisami i nigdy nie dostała nawet mandatu za złe parkowanie, pędziła swoim samochodem w najgorszej dzielnicy miasta, łamiąc przepisy drogowe, aż w końcu straciła panowanie nad pojazdem i rozbiła go na słupie wysokiego napięcia. Kobieta wyszła z wypadku prawie bez szwanku, jedynie ze wstrząśnieniem mózgu i kilkoma zadrapaniami. Uskarża się jednak na amnezję, nie pamięta, co robiła i gdzie była. Nie potrafi wyjaśnić, co robiła w owianej złą sławą dzielnicy, dlaczego złamała tyle przepisów ruchu drogowego, a przedtem w takim pośpiechu wybiegła z domu. Nie jest również w stanie powiedzieć, kim jest zamordowany w tym samym czasie mężczyzna, z którym najprawdopodobniej Karen spotkała się tuż przed jego śmiercią. Czy kobieta mówi prawdę? Czy faktycznie cierpi na amnezję, czy tylko udaje? Jakie sekrety skrywa przed mężem i policją? A jaką tajemnicę ukrywa Tom?