Dzięki pewnemu wypadkowi przecinają się ścieżki trojga bohaterów: Paula, Jacka i Christiany. Ich relacje są nasycone uczuciami o niezwykle wysokiej temperaturze, od przyjaźni i miłości po obsesję i nienawiść. Tytułowe 21 gramów to różnica pomiędzy ciężarem właściwym ciała człowieka przed i tuż po śmierci. Wielu ludzi uważa, że to ciężar... duszy. Każdy z bohaterów może odzyskać duchową równowagę wyłącznie dzięki innym. Ich losy połączy tragiczny nieszczęśliwy wypadek. Paul zmierzy się ze swoją śmiertelnością, Cristina będzie musiała pogodzić się z potworną teraźniejszością i stawić czoła przyszłości, zaś wiara Jacka zostanie wystawiona na próbę. Były kryminalista Jack Jordan (Benicio Del Toro) i jego żona Marianne (Melissa Leo) walczą o prawo do opieki nad swoimi dziećmi. Jack głęboko angażuje się w działalność religijną. Profesor college'u Paul Rivers (Sean Penn) wraz z żoną Mary (Charlotte Gainsbourg) prowadzą życie na granicy śmierci. Paul jest śmiertelnie chory i oczekuje na transplantację serca. Jego żona marzy o dziecku i jej jedyną szansą jest sztuczne zapłodnienie. Cristina Peck (Naomi Watts) to ukochana starsza siostra Claudii (Clea DuVall), dobra żona Michaela (Danny Huston) i kochająca matka dwóch małych dziewczynek. Życie jej rodziny wypełnione jest nadzieją i radością. Akcja filmu obejmuje kilka miesięcy. Tematem scenariusza 21 gramów, autorstwa Guillermo Arriaga (Amores perros), są egzystencjalne przeżycia trzech osób. Wypadek niespodziewanie łączy ich losy. Każda z postaci będzie musiała stawić czoła nowej sytuacji i wybrać miłość, zemstę lub dążenie do odkupienia.